Nesta nova temporada, Florença está o verdadeiro caos com o acordar da conspiração Pazzi e, aqui, Leonardo Da Vinci terá de ultrapassar os limites da sua mente e corpo para defender a cidade contra as forças de Roma.
Quando a confusão acalma, amigos são enterrados e rivalidades aumentam. Enquanto os Medicis tomam medidas inimagináveis contra novas ameaças, Da Vinci continua a sua procura para encontrar os famosos Book of Leaves e desvendar a secreta história da sua mãe. No entanto, ele apercebe-se de que terá uma letal competição nesta procura pelo livro: novos inimigos que podem ser ainda piores do que as forças do Papa Sixtus. A sua procura irá levá-lo para terras longínquas e forçá-lo a reavaliar tudo o que sabe sobre o mundo e a sua história.
